Fine Organic Chemistry Lab.
精密有機化学研究室
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 自然界から発見される生理活性物質の中には優れた医薬品,香料として期待されているものがありますが,は複雑な構造のため,今なお化学合成による供給が極めて困難な状況にあります。この問題を解決するためにこれまでにない合成反応の開発が求められており,本研究室では環境に配慮した固相反応,光反応などを利用する合成法や新しい有機金属触媒を用いた合成法の開発を行っています。
 
                                       
最近の研究テーマから

キラル結晶を利用した絶対不斉合成法の開発

 この研究は生命の起源説にも深く関連しているテーマです。アキラルな化合物の中には,結晶化するとキラリティーが発現するものがあります。この結晶のキラリティーを利用すると,外的な不斉源を用いずに光学活性化合物を得る絶対不斉合成を達成することができます。例えば,化合物1は不斉中心がなく,キノリン環とアミドの結合も自由に回転するので,アキラルです。ところが,分子の運動が制限されている結晶中では自由な結合回転ができずに軸不斉が発現します。1を溶液から結晶化すると片側の鏡像異性体が集合して結晶を形作る現象が見られます。その結晶を固相で光照射すると,高い光学純度の多環式複素環化合物を高収率で合成することができます(式1)。

 また、結晶を低温溶媒に溶解させると、結晶中のキラルな分子配座を保持してキラルメモリーとして利用でき、様々な不斉反応へと応用することができます(式2)。この手法をフローズンキラリティー法と名付け、下記以外にも多くの成功例を報告しています。

 
可逆反応と動的結晶化を融合した新しい絶対不斉合成法の開発

 簡便に広く応用できる絶対不斉合成法を目指して可逆反応と動的結晶化を融合した新しい絶対不斉合成法を開発しました。例えば,アキラルなアロイルアクリルアミド3とアミンを溶媒中で攪拌するだけで99%eeのアミノ酸誘導体が定量的に得られてくる反応を開発しました。この反応では,アミンの3へのMichael反応により,不斉中心を有するアミノ酸誘導体4が反応系内に結晶として析出してきます。反応の初期にはラセミ体として生成してきますが, 生成物がコングロメレートを形成する場合には,Michael反応は可逆的であるために,徐々にデラセミ化が進行し,数日後には一方のエナンチオマーの結晶に収束します。この反応では99%eeの結晶が得られてきます。この方法は様々な反応系での不斉合成へと展開が可能であり,外的不斉源は必要ありません。

 さらに,アキラルな化合物の溶液に太陽光を照射しながら徐々に溶媒を留去し固化させるだけで99.9%eeの生成物の結晶を定量的に得る事ができる反応系の開発にも成功しました。さらなる新しい反応系の開発に注力しています。

立体選択的光不斉反応の開発

 有機化合物の光反応を利用した生理活性物質や機能性材料の選択的な合成法の開発や励起状態の反応挙動の解明を行っています。例えば,自然界の植物に広く存在するフラボノイドの母核であるクロモンを溶液中で光照射すると,選択的にC2キラル構造の二量体が生成することを見出しました。この反応への添加物の効果や置換基の効果を調べることで新しい不斉合成法を開発するとともに,生成物を触媒的不斉反応に利用して有用な機能性材料の開発へと展開しています。

 

炭素-窒素結合間に軸不斉を持つ不斉配位子の開発

 触媒的不斉反応に用いられる遷移金属錯体は,反応活性中心となる金属と不斉場を構築する不斉配位子とから構成されます。金属としてはパラジウム,ロジウム,銅などがよく利用されていますが,同じ金属を用いても不斉配位子の選択により生成物の光学純度は大きく変化します。高い光学純度で生成物を得るためには中心金属の近傍に不斉環境が構築されることが必要であり,このような遷移金属錯体を構築するために,遷移金属が配位する窒素原子に軸不斉を有する不斉配位子の開発を行っています。これまでに化合物からのような炭素-窒素結合間に軸不斉を持つ不斉配位子の開発に成功しており,これらを用いた触媒的不斉反応において,高い光学純度で生成物が得られるということを見出しています。このような炭素窒素結合間に軸不斉を有するアミン化合物の合成は珍しく不斉配位子として利用された例は,これまでほとんどありませんでした。

 

ヒドラゾン-遷移金属触媒を用いた結合形成反応の開発

 最近,ヒドラゾン化合物がパラジウム触媒によるSuzuki反応やHeck反応の配位子として非常に有効であるということを見出しました。ヒドラゾンは対応するカルボニル化合物とヒドラジンから容易に調製が可能であり,空気中でも安定であるため遷移金属触媒の配位子として一般的に用いられる有機リン化合物より汎用性が高いと考えられます。現在,ヒドラゾン-遷移金属触媒を用いた新しい結合形成反応の開発に取り組んでいます。例えば下図のようなヒドラゾンを配位子として利用することにより,さまざまな生理活性化合物の合成へ展開可能なビルディングブロックである非対称1,3-ジアリールプロペン類をヨウ化アリール,アリルエステル,アリールボロン酸の三成分から容易に合成することに成功しました。
 
 
 

有機分子触媒を用いる新規不斉反応開発

キラルな化合物は医薬品や香料に広く用いられているものの、エナンチオマー間で生理活性が異なることがあるため、その一方のみを高い純度で合成する不斉合成は重要です。その効率的手法として、近年では、金属を含まない触媒である有機分子触媒による不斉合成が注目されています。有機分子触媒は、比較的安価、低毒性、空気や水に安定であるなどの特徴があり、金属触媒を用いた場合に危惧される生成物の金属汚染も起こりません。私たちは、新規有機分子触媒の開発と、それによって初めて達成される反応の開発を目指しています。これまでに、有機分子触媒3を用いた極性転換反応により、α−イミノエステル1とα,β−不飽和カルボニル化合物2のエナンチオ選択的マイケル反応を達成しています。本生成物5はキラルアミノ酸やδ−ラクトンなど有用な化合物の合成に応用可能です。
 

新規キラル超原子価ヨウ素(V)試薬の開発と応用

ヨウ素原子は、その小さな電気陰性度や大きな原子半径等の特徴から、オクテット則を満たす8個より多くの電子を有する、超原子価状態をとることが可能です。超原子価ヨウ素試薬は、メタルフリーで温和な酸化剤として広く用いられており、キラルな超原子価ヨウ素試薬を用いた不斉酸化反応、及びその有機分子触媒化も近年盛んに研究されています。しかしながら、3価の超原子価ヨウ素試薬を用いた不斉反応は盛んに研究されている一方、5価の超原子価ヨウ素試薬に関する報告は限られています。私たちはこれまでに、5価のキラル超原子価ヨウ素試薬7の開発と、その不斉反応への応用を報告しており、現在、このキラル試薬を用いた新規不斉反応の開発を行っています。

 

最近の研究業績

2018年

1)     Regio- and Enantioselective Synthesis of α-Amino-δ-Ketoesters Through Catalytic Umpolung Reaction of α-Iminoesters with Enones, Yasushi Yoshida, Yuta Moriya, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Adv. Synth. Catal., 2018, 360, 4142-4146.

2)     Umpolung cyclization reaction of N-cinnamoylthioureas in the presence of DBU, Rei Saito, Naohiro Uemura, Hiroki Ishikawa, Akina Magara, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Yoshio Kasashima, Masami Sakamoto. Org. Biomol. Chem., 2018,16, 7910-7919.

3)     Highly efficient blue emission from boron complexes of 1-(o-hydroxyphenyl)imidazo[1,5-a]pyridine, Fumitoshi Yagishita, Takashi Kinouchi, Keita Hoshi, Yoshihiko Tezuka, Yuta Jibu, Takashi Karatsu, Naohiro Uemura, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Yasuhiko Kawamura, Tetrahedron, 2018, 74, 3728-3733.

4)     Asymmetric Diels-Alder Reaction Involving Dynamic Enantioselective Crystallization, Naohiro Uemura, Seiya Toyoda, Hiroki Ishikawa, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Yoshio Kasashima, Masami Sakamoto, J. Org. Chem., 2018, 83, 9300-9304.

5)     The Second-generation Synthesis of BICMAP Analogues, Takashi Mino, Kohei Watanabe, Takumu Akiyama, Yuki Mizutani, Kazuki Miura, Masatoshi Hashimoto, Yasushi Yoshida, Masami Sakamoto, Tetrahedron, 2018, 74, 3871-3878.

6)     N,N-Disubstituted Allylic Amine Type Aminophosphines with C(aryl)-N(amine) Bond Axial Chirality: Synthesis and Application to Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation with Malonates, Takashi Mino, Junpei Youda, Toshibumi Ebisawa, Yamato Shima, Kenji Nishikawa, Yasushi Yoshida, Masami Sakamoto, J. Oleo Sci., 2018, 67, 1189-1199.

7)     Fluorescent N-Heteroarenes Having Large Stokes Shift and Water Solubility Suitable for Bioimaging, Fumitoshi Yagishita, Chiho Nii, Yoshihiko Tezuka, Atsushi Tabata, Hideaki Nagamune, Naohiro Uemura, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Yasuhiko Kawamura, Asian J. Org. Chem., 2018, 7, 1614-1619.

8)     Facile Synthesis of C2-Symmetric Macrocyclic Polyethers by Photodimerization of Covalently-linked Flavonoid Derivatives, Naohiro Uemura, Hiroki Ishikawa, Wataru Yoshida, Satoshi Katabira, Fumitoshi Yagishita, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Yoshio Kasashima, Masami Sakamoto, Chem. Lett., 2018, 47, 160-162.

9)     Stereoselective Photodimerization of 3-Arylindenones in Solution and in the Solid-State, Naohiro Uemura, Hiroki Ishikawa, Naoki Tamura, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Yoshio Kasashima, Masami Sakamoto, J. Org. Chem., 2018, 83, 2256-2262.

10)  Hydrazone-Pd-catalyzed Direct Intermolecular Reaction of o-Alkynylphenols with Allylic Acetates, Kohei Watanabe, Takashi Mino, Eri Ishikawa, Chihiro Masuda, Yasushi Yoshida, Masami Sakamoto, Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 575-584.

11)  ヒドラゾンーパラジウム触媒によるアリル化合物を利用した分子変換反応, Kohei Watanabe, Takashi Mino*, Yasushi Yoshida, Masami Sakamoto, 有機合成化学協会誌, 2018, 76 (8), 828-837.

12)  立体選択的な動的結晶化を利用した不斉反応の開発, Naohiro Uemura, Hiroki Ishikawa, Masami Sakamoto, 化学工業, 2018, 69 (4), 37-45.

2017年度

1)     Asymmetric Synthesis Involving Reversible Photodimerization of a Prochiral Flavonoid Followed by Crystallization, Hiroki Ishikawa, Naohiro Uemura, Fumitoshi Yagishita, Nozomi Baba, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Yoshio Kasashima, Masami Sakamoto, Eur. J. Org. Chem., 2017, 6878-6881.

2)     Synthesis of Dimeric Imidazo[1, 5-a]pyridines and Their Photophysical Properties, Fumitoshi Yagishita, Natsumi Kozai, Chiho Nii, Yoshihiko Tezuka, Naohiro Uemura, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Yasuhiko Kawamura, ChemistrySelect, 2017, 2, 10694-10698.

3)     Palladium-Catalyzed Mizoroki–Heck Reaction of Aryl Iodides with Allyl Aryl Ethers Using Imidazo[1, 5-a]pyridines, Fumitoshi Yagishita, Sota Shimokawa, Naohiro Uemura, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Yasuhiko Kawamura, ChemistrySelect, 2017, 2, 10143-10145.

4)     Organocatalytic Highly Regio- and Enantioselective Umpolung Michael Addition Reaction of α-Imino Esters, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Chemistry-A European Journal201723, 12749-12753. (Selected as a Hot Paper)

5)     有機結晶のキラリティーを利用した不斉反応の開発, Masami Sakamoto, Takashi Mino, Yasushi Yoshida, 有機合成化学協会誌2017,75(5), 509-521.

6)     Indium-catalysed amide allylation of α-iminoamide; highly enantioselective synthesis of amide functionalised α-methylene-γ-butyrolactams, Tetsuya Sengoku, Kana Kokubo, Masami Sakamoto, Masaki Takahashi, Hidemi Yoda, Org. Biomol. Chem.201715(2), 320-323.

7)     Hydrazone-Cu-catalyzed Suzuki-Miyaura-type Reaction of Dibromoalkene with Arylboronic Acid, Kohei Watanabe, Takashi Mino, Chikako Hatta, Eri Ishikawa, Yasushi Yoshida, Masami Sakamoto, Eur. J. Org. Chem.2017, 3612-3619.

8)     Synthesis of o-Allyloxy(ethynyl)benzene Derivatives by Cu-Catalyzed Suzuki–Miyaura-Type Reaction and Their Transformations into Heterocyclic Compounds, Kohei Watanabe, Takashi Mino, Eri Ishikawa, Miyu Okano, Tatsuya Ikematsu, Yasushi Yoshida, Masami Sakamoto, Kazuki Sato, Kazuhiro Yoshida, Eur. J. Org. Chem.2017, 2359-2368.

9)     Asymmetric Synthesis by Using Sunlight under Absolute Achiral Conditions, Masami Sakamoto, Koh Shiratsuki, Naohiro Uemura, Hiroki Ishikawa, Yasushi Yoshida, Yoshio Kasashima, Takashi Mino, Chemistry - A European Journal2017, 23, 1717-1721.

 

 

2016年

1) Asymmetric synthesis of amino acid derivative from achiral aroylacrylamide by reversible Michael addition and preferential crystallization, Yuki Kaji, Naohiro Uemura, Yoshio Kasashima, Hiroki Ishikawa, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Chemistry - A European Journal,2016, 22, 16429–16432.

2) Facile Synthesis of Amino Acid-derived Novel Chiral Hypervalent Iodine(V) Reagents and Their Applications, Yasushi Yoshida, Akina Magara, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Tetrahedron Lett., 2016, 57, 5103-5107.

3) Asymmetric Synthesis Using Chiral Crystals of Coumarin-3-carboxamides and Carbenoids, Fumitoshi Yagishita, Mamoru Kato, Naohiro Uemura, Hiroki Ishikawa, Yasushi Yoshida, Takashi Mino, Yoshio Kasashima, Masami Sakamoto, Chem. Lett, 2016, 45, 1310-1312.

4) Chiral N-1-Adamantyl-N-trans-cinnamylaniline Type Ligands: Synthesis and Application to Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic Alkylation of Indoles, Takashi Mino, Kenji Nishikawa, Moeko Asano, Yamato Shima, Toshibumi Ebisawa, Yasushi Yoshida, Masami Sakamoto, Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 7509-7519.

5) Reversible changes of axial chirality of naphthamide by photochemical and thermal reactions, Nobuo Yasuike, Fumitoshi Yagishita, Kazushi Sunaoshi, Yasuhiro Hasegawa, Takashi Mino, Masami Sakamoto, J. Photochem. Photobiol. A: Chem., 2016, 331, 110-114.

6) Palladium–catalyzed Mizoroki–Heck Reaction Using Imidazo[1,5-a]pyridines, Fumitoshi Yagishita, Koh Nomura, Saki Shiono, Chiho Nii, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Yasuhiko Kawamura, ChemistrySelect, 2016, 1, 4560-4563.

7) Hydrazone-Palladium Catalyzed Annulation of 1-Cinnamyloxy-2-ethynylbenzene Derivatives, Kohei Watanabe, Takashi Mino, Tatsuya Ikematsu, Chikako Hatta, Yasushi Yoshida, Masami Sakamoto, Org. Chem. Front., 2016, 3, 979-984.

8) BINOL-Al Catalyzed Kinetic Resolution of Citronellal Analogs; Synthesis of a Variety of Fragrances, Hisanori Itoh, Hironori Maeda, Shinya Yamada, Yoji Hori, Takashi Minoand Masami Sakamoto, Tetrahedron: Asymm., 2016, 27, 698-705.

2015年

1) Total Resolution of Racemates by Dynamic Preferential Crystallization, Masami Sakamoto, Takashi Mino, T. in Advances in Organic Crystal Chemistry, Comprehensive Reviews 2015, Eds. R. Tamura, M. Miyata, Springer, 2015, 445-462.

2) Indium-catalyzed amide allylation of N-carbonyl imides; formation of azaspiro-γ-lactones via ring opening-reclosure, Tetsuya Sengoku, Yusuke Murata, Yuwa Aso, Ai Kawakami, Toshiyasu Inuzuka, Masami Sakamoto, Masaki Takahashi, Hidemi Yoda, Org. Lett. 2015, 17(23), 5846-5849.

3) Phosphine-Catalyzed β,γ-Umpolung Domino Reaction of Allenic Esters: Facile Synthesis of Tetrahydrobenzofuranones Bearing a Chiral Tetrasubstituted Stereogenic Carbon Center, Shinobu Takizawa, Kenta Kishi, Yasushi Yoshida, Steffen Mader, Fernando Arteaga Arteaga, Shoukou Lee, Manabu Hoshino, Magnus Rueping, Makoto Fujita, Hiroaki Sasai, Angew. Chem., Int. Ed., 2015, 54, 15511-15515.

4) Indium-Catalyzed Amide Allylation of N-Carbonyl Imides: Formation of Azaspiro-γ-lactones via Ring Opening-Reclosure, Tetsuya Sengoku, Yusuke Murata, Yuwa Aso, Ai Kawakami, Toshiyasu Inuzuka, Masami Sakamoto, Masaki Takahashi, Hidemi Yoda, Org. Lett., 2015, 17, 5846-5849.

5) Hydrazone-palladium catalyzed annulation of 1-allyl-2-bromobenzene derivatives with internal alkynes, Kohei Watanabe, Takashi Mino, Chikako Hatta, Shisei Ito, Masami Sakamoto, Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 11645-11650.

6) An enantioselective organocatalyzed aza-Morita-Baylis-Hillman reaction of isatin-derived ketimines with acrolein, Yasushi Yoshida, Makoto Sako, Kenta Kishi, Hiroaki Sasai, Susumi Hatakeyama, Shinobu Takizawa, Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 9022-9028.

7) Involvement of Lipocalin-like CghA in Decalin-Forming Stereoselective Intramolecular [4+2] Cycloaddition, Michio Sato, Fumitoshi Yagishita, Takashi Mino, Nahoko Uchiyama, Ashay Patel, Yit Heng Chooi, Yukihiro Goda, Wei Xu, Hiroshi Noguchi, Tsuyoshi Yamamoto, Kinya Hotta, Kendall N Houk, Yi Tang, Kenji Watanabe, ChemBioChem, 2015, 16, 2294-2298.

8) BICMAP-rhodium(I)-catalyzed asymmetric 1,4-addition of arylboronic acids to coumarins, Takashi Mino, Kazuki Miura, Hiroyuki Taguchi, Kohei Watanabe, Masami Sakamoto, Tetrahedron: Asymm., 2015, 26, 1065-1068.

9) Enantioselective and aerobic oxidative coupling of 2-naphthol derivatives using chiral dinuclear vanadium(V) complex in water, Makoto Sako, Shinobu Takizawa, Yasushi Yoshida, Hiroaki Sasai, Tetrahedron: Asymm., 2015, 26, 613-616.

10) A new class of C2 chiral photodimer ligands for catalytic enantioselective diethylzinc addition to arylaldehydes, Yuki Ueda, Fumitoshi Yagishita, Hiroki Ishikawa, Yuki Kaji, Nozomi Baba, Yoshio Kasashima, Takashi Mino, Masami Sakamoto, Tetrahedron, 2015, 71, 6254-6258.

11) Chiral N-(tert-butyl)-N-methylaniline type ligands: Synthesis and application to palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation, Takashi Mino, Minato Asakawa, Yamato Shima, Haruka Yamada, Fumitoshi Yagishita, Masami Sakamoto, Tetrahedron, 2015, 71, 5985-5993.